Рак. Онкогенные вирусы. История изучения онкогенных вирусов.

Наука

Когда речь идет об онкологических заболеваниях, редко кому приходит в голову, что раком можно заразиться. Однако уже достоверно известно, что ряд вирусов вызывает определенные злокачественные образования, причем некоторые из этих вирусов передаются от человека к человеку

Онкогенная активность вирусов

С развитием злокачественных опухолей ассоциированы представители четырех семейств вирусов. Процесс трансформации нормальных клеток в злокачественные изучен для шести вирусов, которые вызывают 15% всех опухолей человека. К канцерогенным относят вирусы простого герпеса 2-го (HHV-2) и 8-го типа (HHV-8); вирус Эпштейна — Барр; вирус папилломы человека;

Вирус простого герпеса; просвечивающая электронная микроскопия

вирусы Т-лимфоцитов-1 (НТLV-1) и Т-лимфоцитов-2 (НТLV-2). Доказана канцерогенная роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки, вируса гепатита B — в развитии рака печени, ВИЧ — в развитии саркомы Капоши.

Попадая в организм человека, генетический материал вируса может активно взаимодействовать с ДНК хозяина, активируя протоонкогены человека и трансформируя их в действующие онкогены.

Геном некоторых ретровирусов содержит самостоятельные высокоактивные онкогены, активирующиеся после включения ДНК вируса в ДНК клеток человека. Большинство онкогенных вирусов обладают специфическим клеточным тропизмом.

Отличительным признаком опухолей, ассоциированных с вирусами, является то, что опухолевые клетки содержат вирусный геном.

 Опаснейший вирус испытают как противораковое средство

География вирусного канцерогенеза

Частота опухолей, связанных с онкогенными вирусами, отличается в зависимости от континента. Вирус НТLV-1 (АТLV) распространен в тропических странах, но спорадически вызываемая им лимфома и лейкемия встречаются во всем мире. Заболевание возникает обычно у лиц старше 50 лет, протекает тяжело и быстро приводит к летальному исходу.

Кроме полового пути инфицирования, вирусом можно заразиться при переливании зараженной крови и через загрязненные медицинские инструменты. Этот вирус может проникнуть трансплацентарным путем от матери к плоду. Заболевает один из 2000 инфицированных. В эндемических очагах 20% населения, в основном родственники больных, являются носителями данного вируса.

Инфекция HTLV-1 эндемична в районах Японии. Вирус, очевидно, передается от матери к ребенку, но после инфицирования Т-клеточная лейкемия проявляется не сразу, а лишь спустя 20 лет.

Вирус Эпштейна — Барр вызывает aфpиканскую лимфому Беркитта и недифференцированную назофарингеальную карциному, распространенную в Юго-Восточной Азии. Получены весомые аргументы в пользу возможной этиологической роли вируса Эпштейна — Барр для лимфомы Ходжкина.

 Вирус краснухи: повышенная опасность для беременных!

Последствия беспорядочных половых связей

По результатам исследования установлено, что беспорядочные половые связи приводят к развитию рака шейки матки и рака полового члена, а также могут быть причиной рака предстательной железы.

С этим процессом связывают вирус простого герпеса (симплексвирус 2-го типа). Одним из доказательств служит тот факт, что у монахинь рак шейки матки возникает крайне редко.

А у женщин, которые рано начали половую жизнь и часто меняют партнеров, повышен риск развития рака шейки матки.

Вирусы герпеса способны размножаться в клетках эпителия головки члена и внутренней поверхности крайней плоти.

Своеобразным резервуаром для вирусов служит смегма, превращающаяся в канцероген для эпителия влагалищного отдела шейки матки.

Также половым путем, причем от мужчины к женщине, но не наоборот, передается вирус НТLV-1 (АТLV), который вызывает Т-клеточную лимфому и Т-клеточную лейкемию.

Вирус Эпштейна — Барр вызывает aфpиканскую лимфому Беркитта и недифференцированную назофарингеальную карциному, распространенную в Юго-Восточной Азии. Получены весомые аргументы в пользу возможной этиологической роли вируса Эпштейна — Барр для лимфомы Ходжкина

Папилломы и иммуноскомпрометированные мишени

Папилломавирусы широко распространены среди населения во всем мире, но зачастую никак себя не проявляют.

Вирус папилломы человека не только является возбудителем доброкачественных вирусных бородавок на коже и слизистой оболочке ротовой полости, но также ассоциирован с онкологическими заболеваниями гениталий, полости рта и гортани.

Значительная часть случаев рака шейки матки, вульвы и яичника связана с воздействием этого вируса. Латентный период до развития рака может длиться до 30 лет. Кроме того, вирус папилломы человека 5-го типа вызывает такое редкое заболевание кожи, как дисплазию Левандовского.

Особую опасность онкогенные вирусы представляют для людей, у которых в силу различных причин снижен иммунитет. Например, на фоне тяжелого иммунодефицита вирус герпеса человека 8-го типа вызывает злокачественные опухоли. Наиболее часто он обусловливает развитие злокачественной опухоли легкого — саркомы Капоши.

 Вирус папилломы человека: опасная лотерея

Гепатит, вызывающий рак

Вирус гепатита В; просвечивающая электронная микроскопия

В большинстве случаев наличие онкогенных вирусов является недостаточным для 100% развития рака. У многих людей клетки могут быть инфицированными в течение десятилетий, однако лишь у 1% из них развивается опухоль. Вирус гепатита В (гепаднавирус HBV) повышает частоту рака печени лишь в сочетании с другими агентами. Для перехода в активную стадию необходимо наличие не менее двух онкогенов.

Следует отметить, что HBV легко передается от родителей к ребенку. В 90% случаев дети, инфицированные в родах, остаются на всю жизнь постоянно инфицированными.

Хроническая инфекция предрасполагает к развитию гепатита, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. HBV — самый частый из известных факторов риска развития карциномы. Ежегодно в мире с НBV ассоциируется 1 млн новых случаев гепатоцеллюлярного рака.

Это заболевание особенно распространено на западе Центральной Африки, на Тайване и в Китае.

Онковирусы не всесильны

Следует подчеркнуть, что обычные контакты с онкологическим больным не приводят к развитию злокачественных опухолей у родственников и медицинского персонала.

Все известные опасные онкогенные вирусы передаются только через кровь или половым путем.

Кроме того, у многих людей клетки могут быть инфицированы некоторыми онкогенными вирусами десятилетиями, однако лишь у небольшой части зараженных развивается злокачественная опухоль.

Достижения молекулярной биологии и новые знания о вирусном канцерогенезе открывают реальные перспективы для эффективной профилактики опухолевых заболеваний. В частности, применение вакцин может обеспечить защиту от развития рака шейки матки.

 Взаимосвязь онкологических заболеваний и вирусных инфекций

Татьяна Кривомаз, канд. биол. наук

На фото под заголовком: вирус папилломы человека, электронная микроскопия; © Institut Pasteur

“Фармацевт Практик” #5′ 2017

Онкогенные вирусы

Инфекция, вызванная онкогенными вирусами, является причиной 15,4% заболеваний раком по всей земле. Первый онкогенный вирус, который был идентифицирован — это куриный вирус саркомы Рауса в 1911 году. Десятилетиями позже были обнаружены серии других онкогенных вирусов, в том числе вирус папилломы Шопа (вирус папилломы кроличьего хвоста), вирус опухоли молочной железы мыши, аденовирус, вирус SV40 (обезьяний вирус sv40). Теория опосредованного вирусом онкогенеза в итоге была экспериментально продемонстрирована в 1976 году Гарольдом Вармусом и Майклом Бишопом путем превращения инфицированных клеток в опухолевые вирусом саркомы (ген v-src вызывает образование опухоли после захвата протоонкогена человеческой клетки в результате трансдукции).

Несмотря на то, что онкогенные вирусы нашли в исследованиях онкогенной активности животных клеток, они были не в состоянии преобразовать человеческие клетки.

Теория вирусного онкогенеза в человеческой клетке оставалась спорной до 1965 года, когда вирус Эпштейн-Барр (EBV) был обнаружен в клетках лимфомы Беркитта.

В ходе последующих исследований, в том числе выделении Т-лимфотропного вируса человека (HTLV) из клеток Т-клеточной лимфомы и выявлении роли папилломовирусов человека с высокой онкогенной активностью в развитии рака шейки матки, был определен путь для понятия человеческих онкогенных вирусов.

Обнаружение связи между герпес-вирусом и саркомой Капоши (KSHV) и лимфомой и между полиомавирусом клеток Меркеля (MCV) и карциномой клеток Меркеля (MCC) подчеркнуло возможность открытия еще большего количества онкогенных вирусов с помощью современных технологий. Далее каждый вирус будет рассмотрен отдельно.

Вирус Эпштейн-Барр

Вирус Эпштейн-Барр (ВЭБ, EBV) — ДНК-содержащий вирус, который преимущественно поражает B-лимфоциты, также является митогеном для них; вызывает лимфопролиферативные болезни (лимфома Беркитта, носоглоточная карцинома, NK-клеточная лейкемия, лимфома Ходжкина и т.д.), а также инфекционный мононуклеоз. Вирионы вируса были обнаружены при электронной микроскопии биоптата лимфомы Беркитта в начале 1964 года Энтони Эпштейном и Ивонной Барр.

Строение. ВЭБ имеет вирусный капсидный антиген (VCA), ядерные антигены-EBNAs 1, 2, 3, 3a, 3b, 3c; латентные мембранные протеины (LMPs) 1, 2 и две маленькие Эпштейна-Барр-кодируемые РНК (EBER) молекулы — EBER1 и EBER2. EBNAs и LMPs являются ДНК-связывающими белками, считающимися необходимыми для развития инфекции и фиксации.

Вирусы и рак

В настоящее время широкое признание приобрела вирусно-генетическая теория происхождения опухолей, которая еще в 1908— 1911 гг. получила экспериментальное подтверждение на примере лейкоза и сарком кур.

Сегодня не стоит вопрос, могут ли вирусы вызвать опухоли, особенно у экспериментальных животных, речь идет о другом — как широк круг опухолей, вызываемых ими, и каков механизм этого явления.

Эти вопросы до недавнего времени оставались нерешенными, и только после разработки нашим замечательным ученым А.

Зильбером вирусно генетической теории возникновения опухолей стало возможным выяснить некоторые из них.

Основные положения этой теории сводятся к следующему: онкогенный вирус (вирус, образующий раковую опухоль) осуществляет наследственное (передающееся от клетки к клетке) превращение нормальной клетки в опухолевую благодаря проникновению вирусного генома (единица наследственности, несущая определенную информацию) или его части в гене клетки животного. Эти два генома интегрируют (сливаются) между собой, придавая клетке совершенно новые свойства. Внедрившийся вирус (его геном) уже не играет роли в размножении трансформированных клеток, в образовании опухолей, и он, как правило, исчезает из крови и ткани в которой была опухоль.

Таким образом, вирусологи онкологи сталкиваются с большими трудностями. Они не могут разглядеть опухолеродные агенты (вирусы), особенно человека, под микроскопом.

Не могут и культивировать их в искусственных средах. Вирусы не выделяются даже из ткани опухоли, которую сами же индуцировали бесклеточным экстрактом. Вирус исчезает.

В подобных случаях вирусологи пользуются термином «маскированный вирус».

Онкогенные вирусы могут жить в нас без образования опухоли

Большинство из известных онкогенных вирусов способно длительно, а иногда и пожизненно латентно (без проявления активности) существовать в организме без образования опухоли.

Но затем, в силу еще не установленных причин, вирусы активируются, вызывая появление опухоли, представляющей смертельную опасность для организма животного.

Причинами активизации вируса, вероятно, могут быть как внешние, так и внутренние факторы, снижающие или полностью подавляющие защитные силы организма — носителя онкогенного вируса.

Возникает законный вопрос: существуют ли специфические онкогенные вирусы или все инфекционные вирусы способны на опухолевую трансформацию? В настоящее время существуют доказательства значительного сходства функций онкогенных и инфекционных вирусов.

В самом деле, такие типичные онкогенные вирусы, как вирус саркомы Рауса (вирус назван по имени ученого, открывшего его, — П. Рауса), вирус полиомы, вызывающий много разных опухолей, и другие, в определенных условиях могут оказаться причиной неопухолевых заболеваний.

Иными словами, взаимодействие опухолеродных вирусов с клетками животных может проходить либо по типу латентной инфекции, либо опухолевой трансформации или заканчивается размножением инфекционного вируса с развитием характерных для вирусной инфекции изменений животной клетки.

И наоборот, некоторые инфекционные вирусы (аденовирусы человека и животных, вирус герпеса и др.) могут вызывать развитие опухоли у животных.

Таким образом, характер болезни (латентное сохранение генома вируса в клетке, перерождение клетки в опухолевую или развитие вирусов в клетке) обусловливается главным образом характером взаимодействия вируса с клеткой, физиологическое состояние и геном которой влияют на проявление функции наследственного аппарата вируса. Поэтому изучению молекулярных механизмов, регулирующих процессы в клетке, инфицированной онкогенными вирусами, уделяют серьезное внимание биологи, биофизики, генетики и онкологи.

Вирусно-генетическая теория происхождения опухолей

Вирус — фактор генетического воздействия, наделяющий клетку способностью к безграничному размножению.

Изучение этиологии онкологических заболеваний длится уже много десятилетий. В результате этих исследований были обнаружены онкогенные вирусы.

Их роль в возникновении онкологических заболеваний была продемонстрирована на многих моделях: саркоме Рауса  у кур, папилломе и раке кожи у кроликов, лимфоме у цыплят.

Однако еще в прежние времена у всех исследователей возникал вопрос: куда исчезает вирус после злокачественного перерождения клетки?. Ни один метод не мог его обнаружить в раковой клетке.

Противоречие удалось объяснить русскому ученому Л.А. Зильберу — создателю вирусно-генетической теории происхождения злокачественных опухолей.

Для трансформации нормальной клетки в опухолевую необходимо взаимодействие генома вируса и клетки, в результате которого образуется новый комплексный геном и вирус «исчезает» из клетки, оставаясь в ее ядре в виде провируса. Было выявлено, что процесс злокачественного перерождения зависит как от вируса, так и от клетки-хозяина.

Благодаря развитию молекулярной биологии установлено, что в нормальных клетках существует семейство генов- протоонкогенов. Эти гены необходимы для регуляции и размножения клеток.

Их продуктами являются различные протеокиназы и факторы транскрипции. Различные внешние факторы могут воздействовать на протоонкоген клетки и вызывать его превращение в онкоген.

Под их влиянием включается генетический механизм перерождения нормальной клетки в злокачественную.

Одним из факторов генетического воздействия на геном клетки могут быть вирусы, которые могут содержать (onc+) или не содержать онкоген (onc-). Вирус onc+, интегрируясь в хромосому клетки, одновременно вносит в нее онкоген со всеми вытекающими последствиями для клетки. Онкоген вируса, соединившись с хромосомой клетки, наделяет ее способностью к безграничному размножению.

Вирус onc-, проникнув в клетку на первом этапе взаимодействия генома с геном клетки-хозяина, не вызывает ее трансформации. Однако развитие событий зависит от локализации этого контакта. Если вирус onc- интегрируется в хромосому рядом с одним из протоонкогенов, он подчиняет его работу своему промотору.

Выходя из хромосомы, вирусный геном захватывает с собой протоонкоген, который становится его составной частью и превращает вирус onc- в вирус onc+. Клеточный онкоген выходит из-под контроля материнской клетки.

Интегрируясь в хромосому другой клетки, вновь образованный вирус onc+ одновременно вносит в нее онкоген и активирует трансформацию клетки в злокачественную.

В дальнейшем оказалось, что онкогенез вирусов зависит от реакции клетки. Гены p53 и Rb кодируют опухоль-супрессирующие белки. Ген р53 является супрессором опухолевого роста. В результате его деятельности происходить ограничение размножения клеток. Rb-  ген кодирует белок, контролирующий клеточную пролиферацию. В результате его деятельности замедляется клеточная пролиферация.

Против вирусно-генетической теории может свидетельствовать наличие онкогенных свойств не только у ДНК-содержащих, но и у РНК-содержащих вирусов, что исключает включение РНК-генома вируса в ДНК-геном клетки хозяина.

Однако это противоречие было устранено после открытия РНК-зависимой ДНК-полимеразы, которая на базе вирионных РНК синтезирует ДНК-копию, способную к интеграции с ДНК-геномом клетки. Механизм онкогенеза реализуется в результате активации протоонкогена включением в геном клетки ДНК- провируса.

Роль вируса в злокачественном перерождении клеток сводится к пусковому механизму онкогенеза.  

Статья добавлена 25 мая 2016 г.

ОНКОГЕ́ННЫЕ ВИ́РУСЫ

Авторы: А. Д. Альтштейн

ОНКОГЕ́ННЫЕ ВИ́РУСЫ (опу­хо­ле­род­ные ви­ру­сы), ви­ру­сы, спо­соб­ные вы­зы­вать опу­хо­ле­вую (не­опла­сти­че­скую) транс­фор­ма­цию кле­ток в ор­га­низ­ме или куль­ту­ре. Все из­вест­ные О. в.

от­но­сят­ся к 6 се­мей­ст­вам ДНК-со­дер­жа­щих (покс-, гер­пес-, аде­но-, па­пил­ло­ма-, по­лио­ма- и ге­пад­на­ви­ру­сы) и к од­но­му се­мей­ст­ву РНК-со­дер­жа­щих (рет­ро­ви­ру­сы) ви­ру­сов. Опу­хо­ле­род­ная ак­тив­ность ви­ру­сов бы­ла от­кры­та в 1908 В. Эл­лер­ма­ном и О.

 Бан­гом (Да­ния), об­на­ру­жив­ши­ми ви­рус эрит­роб­ла­сто­за кур, в 1911 Ф. Ро­ус впер­вые вы­де­лил ви­рус, вы­зы­ваю­щий сар­ко­му у кур. Сей­час из­вест­но уже свы­ше 200 он­ко­ген­ных ви­ру­сов.

Не­ко­то­рые О. в. яв­ля­ют­ся воз­бу­ди­те­ля­ми опу­хо­ле­вых за­бо­ле­ва­ний че­ло­ве­ка и жи­вот­ных в ес­теств. ус­ло­ви­ях. Они спо­соб­ны вы­зы­вать как доб­ро­ка­че­ст­вен­ные (па­пил­ло­мы, фиб­ро­мы), так и зло­ка­че­ст­вен­ные (рак, сар­ко­му, лей­ко­зы) опу­хо­ли.

Про­тив двух рас­про­стра­нён­ных он­ко­ген­ных ин­фек­ций че­ло­ве­ка (ге­па­тит В и рак пе­че­ни, вы­зы­вае­мые ге­пад­на­ви­ру­сом, рак шей­ки мат­ки, вы­зы­вае­мый па­пил­ло­ма­ви­ру­са­ми) раз­ра­бо­та­ны эф­фек­тив­ные вак­ци­ны. Мно­гие О. в.

(по­лио­ма-, аде­но-, гер­пес- и вы­со­ко­он­ко­ген­ные рет­ро­ви­ру­сы) вы­зы­ва­ют опу­хо­ле­вую транс­фор­ма­цию кле­ток в куль­ту­ре, из­ме­няя их мор­фо­ло­гич. при­зна­ки и «со­ци­аль­ное» по­ве­де­ние (об­ра­зо­ва­ние мно­го­слой­ных ко­ло­ний). Та­кие клет­ки при вве­де­нии вос­при­им­чи­вым жи­вот­ным об­ла­да­ют спо­соб­но­стью к опу­хо­ле­во­му рос­ту.

В то же вре­мя мн. ви­ру­сы, спо­соб­ные транс­фор­ми­ро­вать клет­ки в куль­ту­ре или вы­зы­вать опу­хо­ли у экс­пе­рим. жи­вот­ных, не про­яв­ля­ют се­бя как ре­аль­ные воз­бу­ди­те­ли опу­хо­лей в ес­теств. ус­ло­ви­ях. К их чис­лу от­но­сят­ся ши­ро­ко рас­про­стра­нён­ные в при­ро­де аде­но- и по­лио­ма­ви­ру­сы. На­про­тив, не­ко­то­рые О. в.

(поч­ти все па­пил­ло­ма- и рет­ро­ви­ру­сы – воз­бу­ди­те­ли лим­фо­ид­ных лей­ко­зов птиц и мле­ко­пи­таю­щих) не мо­гут транс­фор­ми­ро­вать клет­ки в куль­ту­ре, но вы­зы­ва­ют опу­хо­ли у сво­их ес­теств. хо­зя­ев.

Ус­та­нов­ле­но, что для транс­фор­ма­ции нор­маль­ной клет­ки в опу­хо­ле­вую с уча­сти­ем О. в. не­об­хо­ди­мо ста­биль­ное за­кре­п­ле­ние ви­рус­но­го ге­но­ма в клет­ке и ак­ти­ва­ция спе­ци­фич.

ви­русных ге­нов – он­ко­ге­нов, про­дук­ты ко­то­рых (он­ко­бел­ки) не­по­сред­ст­вен­но от­вет­ст­вен­ны за такую тран­сфор­ма­цию (см. Он­ко­ге­нез).

За­кре­п­ле­ние ви­рус­но­го ге­но­ма дос­ти­га­ет­ся ли­бо ак­тив­ной его ре­п­ли­ка­ци­ей в клет­ке без на­ру­ше­ния её жиз­не­спо­соб­но­сти (этот ме­ха­низм ха­рак­те­рен для ви­ру­са бычь­ей па­пил­ло­мы, по­ксви­ру­сов и не­ко­то­рых гер­пес­ви­ру­сов), ли­бо его ин­те­гра­ци­ей в кле­точ­ный ге­ном (боль­шин­ст­во О. в.) в ре­зуль­та­те ре­ком­би­на­ции. Он­ко­ге­ны ДНК-со­дер­жа­щих О. в. – не­отъ­ем­ле­мая часть ви­рус­но­го ге­но­ма, не­об­хо­ди­мая для ре­про­дук­ции ви­ру­са. Он­ко­ге­ны рет­ро­ви­ру­сов име­ют кле­точ­ное про­ис­хо­ж­де­ние; они не нуж­ны для ре­про­дук­ции ви­ру­са, и вклю­че­ние их в ви­рус­ный ге­ном обыч­но ве­дёт к его де­фект­но­сти. Не­ко­то­рые рет­ро­ви­ру­сы (напр., ви­рус лим­фо­ид­но­го лей­ко­за) ли­ше­ны он­ко­ге­нов; вы­зы­вае­мый ими транс­фор­ми­рую­щий эф­фект обу­слов­лен ак­ти­ва­ци­ей он­ко­ге­нов кле­точ­но­го ге­но­ма.

Изу­че­ние О. в. и вы­зы­вае­мой ими опу­хо­ле­вой транс­фор­ма­ции кле­ток сыг­ра­ло ог­ром­ную роль в по­ни­ма­нии мо­ле­ку­ляр­но-ге­не­тич. ме­ха­низ­мов он­ко­ге­не­за.

Еще раз о раке и вирусах | фонд «Подари жизнь»

«Человеческий рак не заразен!» — в один голос говорят врачи и ученые. Но страх перед онкологическими заболеваниями очень силен, и до сих пор бывают случаи, когда из-за этого страха люди избегают контактов с больными.

Опасаются жить с ними рядом. Прекращают общение с друзьями и родственниками. Иногда даже бывает, что врач — врач! — боится зайти в комнату к умирающему пациенту.

И дело здесь не только в страхе, но еще и в полузнании, которое страшнее незнания. В эпоху интернета многие читали или слышали про онкогенные вирусы, про заразные опухоли у животных, про вирусную теорию рака — и поэтому у людей возникает ложное представление о том, что злокачественные опухоли могут распространяться так же, как грипп или ветрянка.

Попробуем разобраться в этой непростой теме.

Животные

В подавляющем большинстве случаев раковые клетки при передаче от одного организма к другому не могут вызвать опухоль: у «чужака» они отторгаются иммунной системой. В героической (и безумной) истории медицины известны даже случаи, когда исследователи специально пытались «привить» себе рак от больных, и это им не удавалось.

Тем не менее в животном мире есть единичные примеры, когда раковые клетки могут передаваться от одного организма к другому и вызывать опухоли. Есть особая опухоль собак, передающаяся при половом контакте.

Есть лицевая опухоль редких сумчатых зверей — тасманийских дьяволов, — при которой заражение происходит через укус. Есть заразные (трансмиссивные, как говорят ученые) опухоли у сирийских хомячков и у некоторых моллюсков.

Вот, пожалуй, и все, что обнаружено на сегодняшний день.

Но мы все-таки люди. И пока что у человека заразные формы рака не обнаружены.

Те единичные случаи передачи рака от человека к человеку, которые знает история медицины, носят характер редчайших медицинских курьезов — например, известна уникальная история заболевания после трансплантации органов (у донора органов была опухоль, не обнаруженная при жизни, а отторжение чужих клеток в этом случае подавлялось лекарствами). Но в целом — человеческий рак как таковой, насколько мы знаем, не заразен.

Да, есть распространенные и хорошо известные вирусные инфекции, которые повышают вероятность развития рака. Надо понимать: это не значит, что существует «вирус рака». Ведь возможность заражения и шанс развития рака не зависят от того, был ли человек, от которого получена инфекция, сам болен раком.

И важно, что многие из этих инфекций вполне можно предотвратить. Не изоляцией больных, а совсем другими способами.

Так, многие случаи рака печени связаны с вирусами гепатитов В и С.

На фоне хронической инфекции и цирроза печени, вызванных этими вирусами, у части больных развивается рак печени — гепатоцеллюлярная карцинома (кстати, заметим, что «детский» рак печени, гепатобластома, имеет совершенно другую природу и другие механизмы развития).

Как известно, вирусы гепатитов В или С, в отличие от гепатита А, не передаются ни при бытовых контактах, ни через предметы: заразиться можно либо при половом контакте (в случае гепатита В), либо через кровь — нестерильные инструменты, неудачное переливание крови… Разумеется, если инфекция есть, то нужно лечиться.

И важно знать, что от заражения гепатитом В хорошо защищает вакцинация, а гепатит С в последние годы стал хорошо излечимым заболеванием (хотя современная терапия пока еще стоит очень дорого). Ну и, конечно, меры предосторожности никто не отменял — а они примерно такие же, как всем известные меры профилактики СПИДа.

Заболеваемость раком шейки матки в Австралии (на 100 000 женщин)

Другой знаменитый вирус, с которым ассоциируется развитие рака, — вирус папилломы человека (ВПЧ). Есть огромное количество разных папилломавирусов: некоторые из них безвредны, некоторые вызывают неприятные, но безобидные бородавки, однако есть и такие, которые связаны с высоким риском злокачественных опухолей.

Рак шейки матки (а также некоторые другие, более редкие виды рака) практически всегда связан с онкогенными типами ВПЧ (16, 18, 31 и т. д.), которые передаются половым путем.

Введение вакцинации против ВПЧ, как надеются врачи, поможет решить эту проблему: так, в Австралии, где многие годы существует программа вакцинации и диспансеризации, уже говорят о возможном скором искоренении рака шейки матки.

И еще один важный для онкологов вирус — это вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ). Это один из самых распространенных человеческих вирусов: по данным Всемирной организации здравоохранения, более 90% взрослых людей имеют антитела к этому вирусу, причем часто инфицирование происходит еще в младенчестве.

И, естественно, у большинства оно проходит бесследно — они даже не знают, что соприкасались с вирусом. Тем не менее, если не повезет, последствием инфицирования ВЭБ могут стать и некоторые заболевания: как неонкологические (инфекционный мононуклеоз), так и онкологические — такие, например, как лимфома Беркитта.

Полностью уберечься от ВЭБ практически невозможно: хотя он и неустойчив в окружающей среде, но слишком широко распространен (хотя есть разумные меры предосторожности — с заведомо инфицированными людьми лучше избегать тесных контактов, недаром мононуклеоз называют еще «болезнью поцелуев»!).

Но в любом случае люди, у которых через какое-то время после инфицирования развилась опухоль, не более заразны, чем остальные инфицированные.

Есть и несколько менее знаменитых вирусов. Герпесвирус 8 типа вызывает саркому Капоши у больных СПИДом и другими тяжелыми иммунодефицитами.

Полиомавирус клеток Меркеля (чрезвычайно распространенный — большинство людей инфицируется еще в детстве) иногда вызывает одну из редких форм рака кожи.

А Т-лимфотропный вирус человека, сравнительно распространенный в некоторых тропических странах и в Японии, при инфицировании (половым путем или через кровь) может вызвать определенные формы лейкозов и лимфом. Изучается и роль других вирусов.

Можно сделать выводы. Вирусы действительно играют роль в развитии некоторых опухолей.

Но чаще всего это либо такие вирусы, заражение которыми можно предотвратить, либо такие, которыми, наоборот, инфицированы почти все.

Поэтому соседство с людьми, у которых эта инфекция привела к развитию опухоли, не несет дополнительной опасности. Вы можете жить рядом с ними, ездить с ними в транспорте, ухаживать за ними и не бояться.

Впрочем, для большинства видов рака никаких инфекций, связанных с ними, так и не найдено, хотя исследования ведутся постоянно и по всему миру. Образование опухоли — сложный процесс, и вирусы — лишь один из факторов.

Еще с начала XX века выдвигались разные теории, объяснявшие возможную роль вирусов в развитии опухолей. Важную роль здесь сыграли открытия американцев Рауса и Шоупа: они впервые открыли опухолевые вирусы у животных — соответственно кур и кроликов. Вслед за их работами последовали и другие открытия.

Именно за изучение онкогенных вирусов группе ученых в 1975 году была присуждена Нобелевская премия.

Но в России вирусная теория возникновения опухолей чаще всего связывается с именем нашего соотечественника Льва Зильбера (1894-1966), который сформулировал целостную концепцию возникновения рака под действием вирусов, объяснив, какие именно процессы при этом могут происходить в генетическом аппарате клетки.

Однако эта важная и интересная теория не является универсальной и отвечает далеко не на все вопросы. Тем более что Зильбер занимался опухолями животных, а не человека, и разница здесь велика. Поэтому «вирусная теория рака» не означает, что рак всегда вызывается вирусами и тем более ничего не говорит о возможности ими заразиться — это объяснение того, как именно могут взаимодействовать генетические материалы вируса и клетки и к каким последствиям это приводит в конкретных случаях.

Развитие рака: соотношение факторов риска, на которые мы можем повлиять

American Association for Cancer Research, 2018

Рак — не одна болезнь, это сотни разных опухолей, которые могут вызываться многими факторами и их сочетаниями. Какие-то факторы, вызывающие рак, мы уже знаем и можем предотвращать — мы уже знаем и про роль курения в развитии рака легких, и про роль солнечных ожогов в развитии меланомы, и про роль некоторых химических веществ.

И точно так же мы знаем про роль некоторых вирусов в развитии рака и сейчас уже можем предотвращать некоторые опасные инфекции простыми способами, такими как прививка. Мы знаем пока не все, но многое, и с каждым годом знаем все больше. Избегать заболевших людей не только жестоко, но и бессмысленно — это не сделает нашу жизнь более безопасной.

Мы надеемся, что мы смогли вас в этом убедить.

Впрочем, в последнее время особые вирусы используют и для того, чтобы лечить рак. Но это уже совсем другая история.

Онкогенные вирусы (онковирусы)

Для объяснения природы рака были предложены две господствующие теории — мутационная и вирусная. В соответствии с первой рак есть результат последовательных мутаций ряда генов в одной клетке, т. е. в его основе лежат изменения, возникающие на генном уровне.

Эта теория в законченном виде была сформулирована в 1974 г. Ф. Бернетом: раковая опухоль моноклональна она происходит от одной исходной соматической клетки, мутации в которой вызываются химическими, физическими агентами и вирусами, повреждающими ДНК.

В популяции таких мутантных клеток происходит накопление дополнительных мутаций, увеличивающих способность клеток к неограниченному размножению.

Однако накопление мутаций требует определенного времени, поэтому рак развивается постепенно, и вероятность появления болезни зависит от возраста.

Вирусно-генетическая теория рака наиболее четко была сформулирована русским ученым Л. А. Зильбером: рак вызывают онкогенные вирусы, они интегрируются в хромосому клетки и создают раковый фенотип.

Полному признанию вирусно-генетической теории некоторое время препятствовало то обстоятельство, что многие онкогенные вирусы имеют РНК-геном, поэтому непонятно было, как он интегрируется в хромосому клетки.

После того как у таких вирусов была обнаружена обратная транскриптаза, способная воспроизводить из вирионной РНК ДНК-провирус, это препятствие отпало и вирусно-генетическая теория получила признание наряду с мутационной.

Решающий вклад в понимание природы рака внесло открытие в составе онкогенных вирусов гена злокачественности — онкогена и его предшественника, имеющегося в клетках человека, млекопитающих животных и птиц, — протоонкогена.

Протоонкогены — семейство генов, выполняющих в нормальной клетке жизненно важные функции. Они необходимы для регуляции ее роста и размножения.

Продуктами протоонкогенов являются различные протеинкиназы, которые осуществляют фосфорилирование клеточных сигнальных белков, а также факторы транскрипции.

Последние представляют собой белки — продукты протоонкогенов c-myc, c-fos, c-jun, c-myh и генов-супрессоров клетки.

Существуют два типа онковирусов:

• Вирусы, содержащие онкоген (вирусы one+).
• Вирусы, не содержащие онкогена (вирусы one»).
• Вирусы one+ могут утрачивать онкоген, но это не нарушает их нормальной жизнедеятельности. Иначе говоря, сам по себе онкоген вирусу не нужен.

Основное различие между вирусами one+ и one» состоит в следующем: вирус one+, проникнув в клетку, не вызывает ее трансформации в раковую или вызывает крайне редко. Вирусы one», попадая в ядро клетки, трансформируют ее в раковую.

Стало быть, превращение нормальной клетки в опухолевую происходит вследствие того, что онкоген, будучи привнесенным в хромосому клетки, наделяет ее новым качеством, которое позволяет ей размножаться в организме бесконтрольно, образуя клон раковых клеток.

Этот механизм превращения нормальной клетки в раковую напоминает транедукцию бактерий, при которой умеренный фаг, интегрируясь в хромосому бактерий, наделяет их новыми свойствами.

Это тем более правдоподобно, что онкогенные вирусы ведут себя как транспозоны: они могут интегрироваться в хромосому, перемещаться в ней из одного участка в другой или переходить из одной хромосомы в другую.

Суть вопроса заключается в следующем: каким образом протоонкоген превращается в онкоген, когда он взаимодействует с вирусом? Прежде всего необходимо отметить то важное обстоятельство, что у вирусов в связи с высокой скоростью их размножения промоторы работают с гораздо большей активностью, чем промоторы в эукариотных клетках. Поэтому, когда one»-вирус интегрируется в хромосому клетки по соседству с одним из протоонкогенов, он подчиняет работу этого гена своему промотору. Выходя из хромосомы, вирусный геном выхватывает из нее протоонкоген, последний становится составной частью вирусного генома и превращается в онкоген, а вирус из one — в one+-вирус. Интегрируясь в хромосому другой клетки, такой уже onc»-вирус одновременно трансдуцирует в нее и онкоген со всеми последствиями. Таков наиболее частый механизм образования онкогенных (one+)-вирусов и начала превращения нормальной клетки в опухолевую. Возможны и другие механизмы превращения протоонкогена в онкоген:

• транслокация протоонкогена, в результате которой протоонкоген оказывается по соседству с сильным вирусным промотором, который берет его под свой контроль;
• амплификация протоонкогена, в результате которой количество копий его возрастает, как и количество синтезируемого продукта;
• превращение протоонкогена в онкоген происходит вследствие мутаций, вызываемых физическими и химическими мутагенами.

Таким образом, основные причины превращения протоонкогена в онкоген следующие:

• Включение протоонкогена в геном вируса и превращение последнего в one+-вирус.
• Попадание протоонкогена под контроль сильного промотора либо в результате интеграции вируса, либо вследствие транслокации блока генов в хромосоме.
• Точечные мутации в протоонкогене.

Амплификация протоонкогенов. Последствиями всех этих событий могут быть:

• изменение специфичности или активности белкового продукта онкогена, тем более, что очень часто включение в геном вируса протоонкогена сопровождается мутациями протоонкогена;
• утрата клеточно-специфической и временной регуляции этого продукта;
• увеличение количества синтезируемого белкового продукта онкогена.

Продукты онкогенов — также протеинкиназы и факторы транскрипции, поэтому нарушения активности и специфичности протеинкиназ и рассматриваются как начальные пусковые механизмы превращения нормальной клетки в опухолевую. Поскольку семейство протоонкогенов состоит из 20-30 генов, то и семейство онкогенов включает в себя, очевидно, не более трех десятков вариантов.

Однако злокачественность таких клеток зависит не только от мутаций протоонкогенов, но и от изменений во влиянии на работу генов со стороны генетической среды в целом, характерной для нормальной клетки. Такова современная генная теория рака.

Таким образом, первичная причина превращения нормальной клетки в злокачественную — мутации протоонкогена или попадание его под контроль мощного вирусного промотора. Различные внешние факторы, индуцирующие образование опухолей (химические вещества, ионизирующая радиация, УФ-облучение, вирусы и др.).

действуют на одну и ту же мишень — протоонкогены. Они имеются в хромосомах клеток каждого индивидуума.

Под влиянием указанных факторов включается тот или иной генетический механизм, который приводит к изменению функции протоонкогена, а это, в свою очередь, дает начало перерождению нормальной клетки в злокачественную.

Раковая клетка несет на себе чужеродные вирусные белки или собственные измененные белки. Она распознается Т-цитотоксическими лимфоцитами и при участии остальных механизмов иммунной системы уничтожается.

Кроме Т-цитотоксических лимфоцитов раковые клетки распознаются и уничтожаются другими киллерными клетками: NK, Pit-клетками, В-киллерами, а также К-клетками, чья цитотоксическая активность зависит от антител.

В качестве К-клеток могут функционировать полиморфно-ядерные лейкоциты; макрофаги; моноциты; тромбоциты; мононуклеарные клетки лимфоидной ткани, лишенные маркеров Т- и В-лимфоцитов; Т-лимфоциты, имеющие Fc-рецепторы для IgM.

Противоопухолевым действием обладают интерфероны и некоторые другие биологически активные соединения, образуемые иммунокомпетентными клетками. В частности, раковые клетки распознаются и разрушаются рядом цитокинов, в особенности такими, как фактор некроза опухоли и лимфотоксин.

Они представляют собой родственные белки с широким спектром биологической активности. Фактор некроза опухоли (ФНО) — один из главных медиаторов воспалительных и иммунных реакций организма. Он синтезируется различными клетками иммунной системы, главным образом макрофагами, Т-лимфоцитами и купферовскими клетками печени. ФНОа был обнаружен в 1975 г. Е.

Карсвеллом с сотрудниками; это полипептид с м. м. 17 кД.

Он обладает сложным плейотропным действием: индуцирует экспрессию молекул МНС класса II у иммунокомпетентных клеток; стимулирует продукцию интерлейкинов IL-1 и IL-6, простагландина ПГЕ2 (он служит негативным регулятором механизма секреции ФНО); оказывает хемотаксическое действие в отношении зрелых Т-лимфоцитов и т. п.

Важнейшая физиологическая роль ФНО — модуляция роста клеток в организме (рострегулирующая и цитодифференцирующая функции). Кроме того, он селективно подавляет рост злокачественных клеток и вызывает их лизис. Предполагается, что ростмодулирующая активность ФНО может быть использована в противоположном направлении, а именно, для стимуляции роста нормальных и подавления роста злокачественных клеток.

Лимфотоксин, или ФНО-бета, — белок с м. м. около 80 кД, синтезируется некоторыми субпопуляциями Т-лимфоцитов, также обладает способностью лизировать клетки-мишени, несущие чужеродные антигены.

Способностью активировать функции NK-клеток, К-клеток, макрофагов, нейтрофильных лейкоцитов обладают и другие пептиды, в частности пептиды, являющиеся фрагментами молекул IgG, например тафтеин (цитофильный полипептид, выделенный из СН2-домена), фрагменты Fab, Fc и др.

Только благодаря постоянному взаимодействию всех иммунокомпетентных систем обеспечивается противоопухолевый иммунитет.

Большинство людей не болеет раком не потому, что у них не возникают мутантные раковые клетки, а потому, что последние, возникнув, своевременно распознаются и уничтожаются Т-цитотоксическими лимфоцитами и другими звеньями иммунной системы раньше, чем успевают дать злокачественное потомство.

У таких людей противоопухолевый иммунитет работает надежно. Напротив, у больных раком мутантные клетки вовремя не распознаются или не уничтожаются иммунной системой, а беспрепятственно и бесконтрольно размножаются. Следовательно, рак — это следствие иммунодефицита.

Какое звено иммунитета при этом страдает, — необходимо выяснить, чтобы наметить более эффективные пути борьбы с заболеванием. В этом плане большое внимание уделяется разработке способов биотерапии рака, основанных на комплексном и последовательном использовании модуляторов биологической и иммунологической реактивности, т. е.

химических веществ, синтезируемых иммунокомпетентными клетками, которые способны модифицировать реакции взаимодействия организма с опухолевыми клетками и обеспечивать противоопухолевый иммунитет.

С помощью таких модификаторов иммунологической реактивности открывается возможность воздействия как в целом на иммунную систему, так и избирательно на ее отдельные механизмы, в том числе контролирующие образование факторов активации, пролиферации, дифференцировки, синтез интерлейкинов, факторов некроза опухолей, лимфотоксинов, интерферонов и т. п., чтобы устранить состояние иммунодефицита при раке и повысить эффективность его лечения. Уже описаны случаи излечения миеломы человека с помощью лимфокинактивированных киллеров и интерлейкина-2. В экспериментальной и клинической иммунотерапии рака наметились следующие направления.

• Введение в опухолевые ткани активированных клеток иммунной системы.
• Использование лимфо- или (и) монокинов.
• Применение иммуномодуляторов бактериального происхождения (наиболее эффективны ЛПС и производные пептидогликана) и индуцированных ими продуктов, в частности ФНО.
• Использование противоопухолевых антител, в том числе моноклональных.
• Комбинированное использование различных направлений, например первого и второго.

Перспективы использования модуляторов иммунологической реактивности для биотерапии рака необычайно широки.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]